一文了解结直肠癌早筛全球发展历程 (推荐收藏)

近年来，癌症已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构 (IARC) 发布的2020年全球最新癌症负担数据，全球新发癌症1,929万病例，新增死亡996万病例，其中中国新发癌症457万病例，新增死亡300万病例，中国已经成为了名副其实的“癌症大国”，癌症新发人数远超世界其他国家。而根据2022年国家癌症中心发布的最新数据显示，我国每年癌症所致的医疗花费超过2,200亿，同时我国癌症整体5年生存率与发达国家相比有明显差距，防控形势十分严峻。癌症早期筛查，借助于快速、简便和有效的方法，从无症状的“健康”人群中筛出癌症高危群体或癌症阳性患者，是早期发现癌症和癌前病变的重要途径，在癌症发现、治疗整个周期中发挥着至关重要的作用。目前，有明确早期筛查指南的癌症包括结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、食管癌、肺癌以及前列腺癌，其他癌种属于专家共识推荐筛查，而癌症筛查方式主要分为影像学筛查、内镜筛查和肿瘤标志物筛查。今天，小编就以结直肠癌防控为例，介绍结直肠癌早筛的发展历程。

起始于上世纪60年代的美国CRC筛查

根据世界卫生组织国际癌症研究机构 (IARC) 发布的2020年全球最新癌症负担数据报告表明，美国结直肠癌新发病例数为15.5万例，死亡5.4万例。自20世纪60年代美国就开始了结直肠癌 (Colorectal Cancer，CRC) 筛查，参与率从20世纪80年代的35%左右稳步上升至2010年的65%以上。CRC发病率由1975年60.5/10万降至38.7/10万 (2012-2016年)，从2005年到2016年，发病率每年下降大约3％。而CRC的死亡率由1980年至2017年下降了53% (男性)，1969年至2017年下降了57% (女性)。结合NIH数据不难发现，美国CRC防控成果得益于其高筛查率。

美国按性别统计的结直肠癌发病率 (1975年至2013年) 和死亡率 (1930年至2014年) 趋势

美国CRC筛查项目启动初期，主要面向高危人群，以结肠镜筛查为主要手段。2014年首款粪便DNA检测产品在美获批上市，凭借更高的灵敏度和特异性、相较肠镜更低的价格，进一步提高了大众肠癌筛查的参与度和普及度。截至目前，美国FDA批准的基于DNA检测的肠癌早筛产品共有2款，一款是来自Exact Sciences的Cologuard^®，另一款是来自Epigenomics的EpiproColon^®，但由于EpiproColon^®产品的特异性及敏感度低于美国医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 的标准，因此该产品没有被纳入报销范围内。

Epi proColon^®产品性能与FIT及CMS建议标准对比

Exact Sciences (下简写为E.S.) 成立于1995年，是一家专注于非侵入性结直肠癌的分子诊断公司，并于2001年1月在纳斯达克上市。2014年，E.S.推出全球首个也是唯一一个经FDA批准上市的结直肠癌早筛产品Cologuard^®，该产品基于粪便DNA (stool DNA，sDNA) 的结直肠癌筛查技术，通过定性检测结直肠肿瘤相关DNA标记和人体粪便中隐匿性血红蛋白的存在来筛查结直肠癌。同年该产品被美国癌症协会纳入结直肠癌筛查指南并被美国商业保险Medicare覆盖。自该项产品上市8年时间以来，E.S.通过更多队列研究数据及临床试验，将Cologuard^®适用人群进一步降低至45岁以上，进一步前移了结直肠癌的早筛时间线，降低了结直肠癌发病率。

粪便DNA检测在美普及历程：

2014.10

美国癌症协会 (ACS) 更新其结直肠癌筛查指南，将Cologuard^®纳入推荐筛查试验；同时，Cologuard^®被美国联邦医保Medicare覆盖；

2016.6

美国国立综合癌症网络 (NCCN) 更新了其大肠癌筛查指南，将sDNA添加至其推荐筛查试验清单中；美国预防工作组 (USPSTF) 发布了一份关于大肠癌筛查的最新建议声明 (其中提到Cologuard^®)，对50-75岁之间的大肠癌筛查给出了“A”级评分；

2019.9

FDA批准将Cologuard^®检测年龄下限从50岁降低至45岁；

2021.5

鉴于Cologuard^®的临床队列研究结果及获批情况，USPSTF发布更新的指南，建议筛查的起始年龄从50岁前移至45岁，且认为部分76-85岁年龄组人群也许能从结直肠癌筛查中获益；美国癌症协会建议开始进行结直肠癌筛查人群年龄降至45岁。

在美Cologuard^®检测价格500美元可居家自检，而肠镜价格3,000美元且肠镜资源十分紧张，商业保险出于控费考虑，要求其保户定期进行肠癌早筛检测，出于“谁受益，谁承担”的理念，这再一次推动了美国结直肠癌早筛进一步普及。根据今年7月一份使用全美范围内基于医院的癌症登记数据库 (1998-2004) 的研究发现，未投保的患者在诊断时出现晚期癌症的风险要明显高于投保患者，特别是对于可筛查的癌症和具有早期体征和症状的癌症。

我国结直肠癌防控局势严峻

根据《全球癌症统计报告2022》数据披露，中国的结直肠癌55万例新发，28.6万例死亡，在2022年中国新发癌症病例中，结直肠癌为第二常见癌种。平均每1分钟就有1个人新确诊结直肠癌，每2分钟就有1个人死于结直肠癌，且患病人数与死亡人数呈上升趋势，防控局势严峻。

在我国，结直肠癌早筛主要的技术手段为粪便隐血检测和结肠镜检查。便隐血检测凭借其安全便捷的特点成为最为主要的结直肠癌早筛方法，但其针对早期病变的灵敏性较低；肠镜是肠癌筛查确诊的核心环节，结肠镜下活检或切除标本的病理检查是结直肠癌确诊的金标准，但是由于其价格高、具有侵入性、医疗资源紧张等诸多客观原因无法应用到大规模人群筛查中。另外，血液生化检测的肿瘤标志物 (CEA和CA19-9) 也是体检筛查的一项常规检测，但其灵敏度和特异性偏低且存在较高比例的假阳性和假阴性。基于分子诊断的新型粪便DNA检测技术，具有高灵敏性和特异性，同时兼备便隐血检测的安全便捷性，已经逐渐成为结直肠癌的优选筛查手段。

结直肠癌的发生发展伴随着细胞DNA甲基化异常，肿瘤细胞脱落到肠道后，随着肠道的蠕动，脱落的肿瘤细胞会混入粪便并排出体外，通过提取粪便中的DNA并检测特定靶点的甲基化水平，可以精准地发现肠道病变的踪迹。

通过不断的技术优化和临床数据积累，粪便DNA检测技术在结直肠癌早筛方面的应用越来越受专家认可，2019年由李兆申院士同内镜协会等共同发表的《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见》已经将粪便DNA检测作为目标人群的常规筛查手段之一^[1]。

中华医学杂志2019年10月15日第99卷第38期

随着检测技术的不断优化，粪便DNA甲基化检测相较于便隐血检测具有更高的灵敏性和特异性。大规模的人群筛查通过粪便DNA甲基化检测，精准筛选出高风险人群，可以节约宝贵的肠镜医疗资源，让高风险人群接受肠镜诊疗。同时，甲基化作为调控基因表达的关键因素，基因异常甲基化往往发生在癌症早期，并随着肿瘤发展逐渐累积。因此，DNA甲基化检测更有利于发现高风险的癌前病变。

华大基因最新研究数据表明，多靶点粪便DNA甲基化的检测结直肠癌的灵敏性高达88%，其中I-III期的检测灵敏性分别为87.5%、90.0%和90.5%，而且对于癌前病变的检测灵敏性也高达46.2%^[2]。该性能表现高于FIT的检测灵敏性 (I-IV期肠癌：73.8%)^[3]，且越是癌症发生早期，粪便DNA甲基化检测的灵敏性越是优于FIT (癌前病变：46.2% vs 23.8%)^[2,3]。

利用粪便DNA甲基化检测技术的高灵敏度和特异性，可以更加准确的提示肠癌I、II、III和IV期以及癌前病变患者，而疾病的治疗费用随着分期而增加，因此，通过精准发现早期病变及时进行干预治疗，不仅能够提高患者生存率，也能够节约卫生医疗支出。同时，通过早期筛查可以提高筛查个体的生活质量及提升整个家庭的幸福指数。例如：一名早中期肠癌患者的治疗费用10万左右，中晚期患者的平均治疗费用高达20万。而通过结直肠癌早筛可以尽早发现癌前病变或早癌，从而进行及时干预，进而可以在节约医疗支出的同时阻断肠癌发生或为癌症患者带来更长生存期和更高生活质量。

结 语

在《健康中国2030规划纲要》中，国务院提出防治重大疾病，强化落实预防为主的工作方针，总体癌症生存率提高15%。2019年《健康中国行动2019-2030年》提到，到2022年和2030年总体癌症5年生存率分别不低于43.3%和46.6%；高发地区重点癌种早诊率达到55%及以上并持续提高，基本实现癌症高危人群定期参加防癌体检。而在《健康中国行动——癌症防治实施方案 (2019-2022年)》中更明确了现阶段的癌症防控主要目标：到2022年，癌症防治体系进一步完善，癌症筛查、早诊早治和规范诊疗水平显著提升，癌症发病率、死亡率上升趋势得到遏制，患者疾病负担得到有效控制。国家政策高度重视癌症筛查，高性能的癌症早筛产品也就具有了较高的临床及社会价值。

华大基因在2022年伊始，发起的“天下无癌”公益项目在全国多地陆续启动，通过前瞻性的真实人群筛查研究证明，新型癌症筛查技术可以更加经济、高效地提高中高风险人群中早期癌症/癌前病变的发现率。同时，华大基因为受检者搭建了全方位、全周期、全覆盖的肿瘤防控体系，通过包括“预防、筛查、诊断、保险、治疗、健康管理、康复“在内的闭环无创肠癌基因检测解决方案，进一步提升了肿瘤筛查依从性和覆盖率，提高早诊早治率，降低发病率和死亡率，实现临床和经济的双向获益，以“普惠”的技术推广理念，通过科技的不断发展进步，真正做到成本可控，人人可及，让更多的百姓获益于早筛新技术，及早的自我健康管理，牢筑健康防线。

拓展阅读

参考文献：

[1] 李兆申，金震东，令狐恩强，（2019）中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见（2019，上海），Natl Med J China, October 15, 2019, Vol. 99, No. 38.

[2] Fang, Y., Peng, J., et al., （2022）Identification of multi-omic biomarkers from fecal DNA for improved detection of colorectal cancer and precancerous lesions. medRxiv preprint. https://doi.org/10.1101/2022.11.08.22282099.

[3] Imperiale, T.F., Ransohoff, D.F., et al., (2014) Multitarget Stool DNA Testing for Colorectal-Cancer Screening, N Engl J Med. 2014 Apr 3;370(14):1287-97.